7月23日，著名学术期刊Cellular & Molecular Immunology在线发表了www.优德88.cpm 转化医学研究院题为“Targeting the glucocorticoid receptor-CCR8 axis mediated bone marrow T cell sequestration enhances infiltration of anti-tumor T cells in intracranial cancers”的研究成果，该研究阐释了脑肿瘤通过糖皮质激素（glucocorticoid，GC）-糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）-CCR8轴诱导T细胞骨髓聚积并导致其免疫功能障碍，加深了对脑肿瘤抑制机体免疫功能的认识，为脑肿瘤免疫疗法提出了靶向GR-CCR8轴的新策略。
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是胶质瘤中最严重的亚型，由于GBM内T细胞浸润数量有限，常导致免疫检查点阻断疗法失效。GBM患者外周血以及淋巴器官中T细胞数量减少，但骨髓组织中却聚积了大量T细胞，使其由于解剖位置的隔离无法参与抗肿瘤免疫反应。因此，探究GBM中T细胞骨髓滞留的机制是GBM免疫检查点阻断疗法突破瓶颈的关键。
本研究通过构建颅内肿瘤小鼠模型，发现荷脑肿瘤小鼠处于系统性免疫抑制状态，而T细胞在骨髓中大量累积并获得生存优势。肿瘤小鼠GC水平升高，利用美替拉酮抑制GC活化和摘除小鼠双侧肾上腺，均可有效地抑制肿瘤小鼠骨髓中T细胞的累积、抑制肿瘤生长和促进T细胞肿瘤浸润。机制研究发现T细胞缺失GR后，可消除GC诱导的T细胞骨髓滞留现象。同时，T细胞缺失GR的小鼠肿瘤生长受到抑制，肿瘤浸润T细胞增多，PD-1+T细胞比例降低，IFN-γ+T细胞比例增加，延长小鼠生存时间。脑肿瘤小鼠T细胞通过GR上调CCR8的表达。此外，CCR8的趋化因子配体Ccl1和Ccl8在肿瘤小鼠骨髓中高表达，以招募T细胞进入骨髓，进一步破坏抗肿瘤应答。该研究揭示了脑肿瘤通过GC-GR-CCR8轴诱导T细胞骨髓聚积并导致其免疫功能障碍，靶向GC-GR-CCR8轴，逆转脑肿瘤患者T细胞骨髓滞留，有望成为免疫疗法的重要辅助手段。同时，该研究为临床肿瘤治疗中关注患者精神障碍及调节、谨慎使用糖皮质激素类药物带来了重要启示。
www.优德88.cpm 转化医学研究院时玉舫教授和邵常顺教授为论文的共同通讯作者。www.优德88.cpm 转化医学研究院博士张佳为该论文的第一作者。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委重点项目等资助。
图注：GC-GR-CCR8轴调控脑肿瘤小鼠T细胞骨髓滞留的示意图