www.优德88.cpm 转化医学研究院时玉舫教授、邵常顺教授与中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员在国际学术期刊Theranostics正式发表了题为Heterogeneity of tyrosine-based melanin anabolism regulates pulmonary and cerebral organotropic colonization microenvironment of melanoma cells的研究论文。该研究阐明了以酪氨酸为底物的黑色素合成代谢调控黑色素瘤细胞在肺组织和脑组织亲器官定植的关键机制。

饮食来源的酪氨酸能够调节黑色素瘤进展已得到广泛认可。然而，以酪氨酸为底物的黑色素合成代谢是否参与黑色素瘤的亲器官定植仍然未知，此外，通过靶向酪氨酸酶活性来抑制黑色素瘤细胞多器官转移的方法依然需要被设计和验证。在本研究中，研究者首先发现黑色素瘤患者来源的黑色素瘤细胞以及小鼠黑色素瘤细胞利用酪氨酸合成黑色素的效率存在明显的异质性特征。研究人员利用细胞克隆以及高浓度酪氨酸筛选的方法，将黑色素瘤分为两个主要亚群：一类细胞高表达酪氨酸酶，高效/无节制地利用酪氨酸合成黑色素（Tyr-H cells）；另一类细胞低表达酪氨酸酶，低效/不能利用酪氨酸合成黑色素（Tyr-L cells）。有趣的是，Tyr-H黑色素瘤细胞高效定植于肺组织，低效定植于脑组织，而Tyr-L黑色素瘤细胞高效定植于脑组织，低效定植于肺组织。

机制上，研究者发现Tyr-H黑色素瘤细胞高表达黏附蛋白和趋化因子，这些细胞率先在肺组织驻留，然后招募巨噬细胞和中性粒细胞营造肺转移微环境；代谢分析显示，Tyr-L黑色素瘤细胞上调Tal1为核心的基因，下调Ddx58为核心的基因，这提示了CTLA4抗体药物疗效不佳，于是，研究人员关注了PD1/PD-L1免疫检查点，并且发现Tyr-L黑色素瘤细胞显著上调脑部黑色素瘤浸润巨噬细胞的PD-L1表达。基于以上发现，研究者设计了干预酪氨酸酶活性联合趋化因子抑制剂或细胞吞噬抑制剂增敏PD1抗体药物的治疗方案，有效抑制了黑色素瘤的肺、脑定植，延长了荷瘤小鼠的生存期。在这项工作中，研究者不但设计了黑色素瘤细胞亚群分选方案、具备移植瘤和自发远端转移瘤的黑色素瘤复合小鼠模型，阐明了以酪氨酸为底物的黑色素合成代谢调控黑色素瘤细胞在肺组织和脑组织亲器官定植的关键机制，还设计了分别在激动和抑制酪氨酸酶的情况下增敏免疫检查点抑制剂抗黑色素瘤的新方案。

www.优德88.cpm 转化医学研究院博士后王雪枫为论文第一作者，时玉舫教授、王莹研究员和邵常顺教授为论文的共同通讯作者。该研究工作得到科技部国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委、中国-意大利卫生部合作基金、中国博士后科学基金、营养与健康所肿瘤微环境重点实验室开放课题等的资助。

论文链接：https://www.thno.org/v12p2063.ht