2022年10月，国家血液系统疾病临床医学研究中心徐杨教授课题组与www.优德88.cpm 生物医用高分子材料重点实验室孟凤华、钟志远教授合作在Bioactive Materials（IF=16.87,中科院分区生物医学1区期刊）在线发表了题为“Transferrin-guided intelligentnanovesicles augment the targetability andpotency of clinical PLK1 inhibitor toacute myeloid leukemia”的最新研究成果，报道了转铁蛋白介导的智能纳米囊泡增强了PLK1抑制剂对急性骨髓性白血病(AML)的靶向治疗效果及减少AML细胞浸润的相关研究。
AML是最致命的恶性肿瘤之一。课题组前期通过大样本AML临床样本分析显示，60%的AML 患者过表达polo 样激酶1(PLK1)，多种PLK1抑制剂如volasertib (Vol)和onvansertib已用于AML患者的治疗。然而，由于Vol生物利用度低并且所需剂量较高，伴随着明显的剂量限制毒性，极大地限制了其临床效益。纳米药物的靶向给药为提高分子药物的疗效提供了潜在的策略。包括AML 在内的许多癌症都高表达转铁蛋白受体，促进了各种转铁蛋白介导的纳米系统的发展。与抗体和抗体片段不同，转铁蛋白作为内源性蛋白不具有免疫原性。
在本研究中，我们通过点击化学的方法制备得到了转铁蛋白介导表面密度可控的聚合物囊泡（TP），并进一步发现装载Vol的囊泡（TPVol）明显地增强了Vol 对AML 的靶向性和安全性。体内治疗研究表明，TPVol能够有效地清除AML小鼠的肝脏，脾脏，骨髓和外周血中的白血病细胞，相比PBS组显著地保护了小鼠的骨组织，并将中位生存期延长2.5倍。提示转铁蛋白受体靶向的临床PLK1抑制是一种极具潜力的治疗急性髓细胞白血病的策略。
转铁蛋白修饰的聚合体TPVol的制备及其靶向递送示意图
国家血液系统疾病临床医学研究中心、www.优德88.cpm 附属第一医院、www.优德88.cpm 造血干细胞移植研究所徐杨教授，www.优德88.cpm 生物医用高分子材料重点实验室孟凤华、钟志远教授为本文的共同通讯作者。该研究获国家自然科学基金委、科技部、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省科技厅等多个科研资金的支持。此外，小鼠模型中骨组织研究也得到了骨科研究所李斌教授指导。
徐杨教授为主任医师、学术型博士生导师。长期从事恶性血液肿瘤临床诊疗和分子机制研究，现任www.优德88.cpm 附属第一医院科技处副处长、国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任、www.优德88.cpm 造血干细胞移植研究所副所长。作为首席科学家承担国家重点研发计划1项，承担国自然基金等国家级项目4项，第一及通讯发表SCI收录论文45 篇，总IF达391.1。获国家科技进步二等奖1项，获省部级奖项5项，担任中华医学会血液学分会青委副主委、实验诊断学组副组长及多个SCI 收录期刊编委，入选江苏省第六期“333”人才工程第二层次培养对象，获2021年度人民好医生（血液肿瘤）青年典范。
原文摘要：Acute myeloid leukemia(AML) remains a most lethal hematological malignancy, partly because of itsslow development of targeted therapies compared with other cancers. PLK1inhibitor, volasertib (Vol), is among the few molecular targeted drugs grantedbreakthrough therapy status for AML; however, its fast clearance anddose-limiting toxicity greatly restrain its clinical benefits. Here, we reportthat transferrin-guided polymersomes (TPs) markedly augment the targetability,potency and safety of Vol to AML. Vol-loaded TPs (TPVol) with 4% trans-ferrin exhibitedbest cellular uptake, effective down-regulation of p-PLK1, p-PTEN and p-AKT andsuperior apoptotic activity to free Vol in MV-4-11 leukemic cells. Intravenousinjection of TPVol gave 6-fold higher AUC than free Vol and notableaccumulation in AML-residing bone marrow. The efficacy studies in orthotopicMV-4-11 leukemic model demonstrated that TPVol significantly reduced leukemiccell proportions in periphery blood, bone marrow, liver and spleen, effectivelyenhanced mouse survival rate, and impeded bone loss. This transferrin-guidednano-delivery of molecular targeted drugs appears to be an interesting strategytowards the development of novel treatments for AML.
