2019年10月，储剑虹教授研究团队在Leukemia杂志以研究论文的形式发表了关于靶向Igβ的CAR-T治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的最新研究成果“T cells redirected against Igβfor the immunotherapy of B cell lymphoma”。该项研究展示了靶向Igβ的CAR-T细胞在体外具有特异性杀伤表达野生型或突变型Igβ的

B-NHL细胞系和原代B-NHL患者肿瘤细胞的能力。并且在两种B-NHL小鼠异种移植模型中，靶向Igβ的CAR-T细胞拥有和靶向CD19的CAR-T细胞比肩的肿瘤清除效率和扩增潜力，证实了Igβ是CAR-T疗法治疗B-NHL合适的靶点。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是淋巴造血系统常见的肿瘤类型，临床上B细胞来源的NHL占比超过70%，

常见的亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) ,占25%～35%,滤泡性淋巴瘤(FL)约20%,及套细胞淋巴瘤(MCL) 6%～8%。近年来，对B-NHL患者的治疗已经从传统化疗演变为多种靶向药物联合化疗,虽然总体生存较之前有

明显改善，但仍有大约40%的患者发生复发或耐药的情况。这类患者通常预后差,生存时间短,治疗十分困难。CAR-T疗法通过赋予患者自体的T细胞靶向识别肿瘤相关抗原（TAA）的能力，从而达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。当

前CAR-T疗法治疗B-NHL最常使用的靶点是CD19，然而治疗过程中往往因为肿瘤细胞CD19抗原表达下调或丢失而最终导致治疗失败，因此探究其他靶向治疗的靶点仍十分必要。

Igβ是B细胞抗原受体复合物（BCR）的组成部分，与Igα组合在一起参与BCR激活的信号转导。Igβ在多种B-NHL亚型中高表达，且在疾病的进展和复发过程中表达水平保持相对稳定。在活化细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）患者中，Igβ常常发生突变，导致NF-κB信号通路的慢性激活，为肿瘤细胞提供持续的扩增信号，对肿瘤细胞的生存和扩增十分重要。

本项研究发现，Igβ阳性的靶细胞会刺激靶向Igβ的CAR-T细胞产生强烈的抗肿瘤效应：包括上调激活分子CD69/CD107a，分泌大量的IL-2、IFN-γ、TNF-α，上调Granzyme-B表达，大量扩增并最终杀伤肿瘤细胞。这种抗肿瘤效应依赖于肿瘤细胞表达有野生型或者突变的Igβ分子。并且体外实验表明靶向Igβ的CAR-T细胞能够对B-NHL患者来

源的肿瘤细胞产生显著的抗肿瘤效应。在播散型和皮下型的两种小鼠B-NHL异种移植模型中，靶向Ig

β的CAR-T细胞具有和靶向CD19的CAR-T相同水平的体内抗肿瘤效应，治疗组小鼠的生存时间显著延长，小鼠外周血、脾脏、骨髓中的肿瘤细胞明显减少，二轮CAR-T输注10天后依然能在小鼠体内检出CAR-T的存在。小鼠体内实验中，靶向Igβ的CAR-T细胞扩增能力及肿瘤浸润能力与靶向CD19的CAR-T水平相当。另外，为了提高靶向Igβ的CAR-T疗法的安全性，可能需要在必要时快速清除大部分IgβCAR-T。采用的方案是在靶向Igβ的CAR表达载体中引入了一种可诱导的自杀基因（icaspase-9），在小分子药物AP1903的诱导下，检测到24小时内超过95%的CAR-T细胞发生凋亡。

原文摘要：CD19-redirected CAR-Timmunotherapy has emerged as a promising strategy for treatment of B celllymphoma, however, many patients often relapsed due to antigen loss. Therefore,it is urgently

needed to explore other suitable antigens targeted by CAR-Tcells to cure B cell lymphoma. Igβ is a component of the B cell receptor (BCR)complex, which is highly expressed on the surface of lymphoma cells. In thisstudy, we engineered T cells to express anti-Igβ CAR with CD28 costimulatorysignaling moiety and observed that Igβ-CAR T cells could efficiently recognizeand eliminate Igβ⁺lymphoma cells both in vitro and in two differentlymphoma xenograft models. The specificity of Igβ-CAR T cells was furtherconfirmed through wild type o

r mutated Igβ gene transduction togetherwith Igβ-specific knockout in target cells. Of note, both the in vitro andin vivo effect of Igβ CAR-T cells was comparable with that of CD19 CAR-T cells.Importan

tly, Igβ CAR-T cells recognized and eradicated patient-derived lymphomacells in the autologous setting. Lastly, the safety of anti-Igβ CAR-T cellscould be further enhanced by introduction of the inducible

caspase-9 suicidegene system. Collectively, Igβ-specificCAR-T cells may bea promisingimmunotherapeutic approach for B cell lymphoma.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31624374