2018年10月，我所刘海燕教授课题组在《Journal of Immunology》杂志发表最新研究成果“L-33 released inthe liver inhibits tumor growth via promoting CD4⁺and CD8⁺T cell responses in hepatocellular carcinoma”。该研究成果证明在小鼠肝癌模型中，IL-33通过与ST2相互作用而抑制肿瘤的发展，从而促进抗肿瘤的CD4和CD8 T细胞的免疫应答。

肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的原发性肝癌，占肝脏恶性肿瘤的85%，是全世界第三常见的与癌症相关的死亡原因。肝癌死亡率高的主要原因是肿瘤的进展和转移；然而，在肝癌病例中，肿瘤的发生、发展和转移的基础机制还没有得到充分的研究。许多研究表明，在肝癌患者中，肿瘤相关的微环境成分，包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质，可以支持肿瘤细胞的增殖、生长和侵袭。而慢性炎症使个体易患各种类型的癌症，包括肝癌。肿瘤微环境中的炎性免疫细胞为肿瘤细胞提供了一个有利环境，并促进了肿瘤的血管生成、转移和侵袭。细胞因子是这一过程的重要中介因子，既具有促肿瘤作用，又具有抗肿瘤作用。了解它们在肿瘤发生发展过程中的调节作用，可以揭示肿瘤微环境中的免疫相互作用，为肝癌提供治疗策略。

IL-33是IL-1家族的一员，广泛表达于多种组织，如肝、肺、中枢神经系统和多种细胞，包括上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞。IL-33与异二聚体受体ST2在IL-1受体辅助蛋白的帮助下结合发挥免疫调节作用。IL-33与ST2的相互作用能够诱导炎症介质的产生，其中包括IL-1β、IL-3、IL-6、TNF、IL-5和IL-13。最开始的研究表明，IL-33诱导2型免疫应答，激活Th2细胞、Treg细胞和ILC2s。而最近的研究证实了它能够诱导iNKT细胞、NK细胞和CD8⁺T细胞产生IFN-g并诱导1型免疫应答。

有研究表明，血清IL-33水平在胃癌、肝癌、头颈癌、乳腺癌和肺癌中有所升高。在细胞质和细胞核中均有IL-33的表达，而在肝癌组织仅细胞质呈现IL-33染色，提示细胞质中的IL-33可能在肝癌的发生发展中起一定作用。肿瘤浸润的IL-33诱导产生的效应记忆的CD8⁺T细胞与肝癌患者的长期生存有关，提示肿瘤微环境中产生的IL-33可能是抗肿瘤免疫应答的重要介质。

在本研究中，课题组用小鼠肝癌模型研究了肿瘤发生过程中释放的IL-33在肝脏中的作用。我们证明IL-33以ST2依赖的方式抑制肝癌的生长。IL-33诱导大量淋巴细胞进入肝脏，活化的CD4和CD8⁺T细胞的百分率和数量显著增加，此外，CD8⁺T细胞产生的IFN-γ和CD8⁺T细胞的细胞毒性显著增加。课题组的体外实验进一步表明，IL-33能直接激活CD4和CD8⁺T细胞。体内CD4和CD8 T细胞的清除实验能够降低IL-33的抗肿瘤效应。总之，我们的研究表明，IL-33可能通过促进抗肿瘤CD4和CD8⁺T细胞反应来抑制肝癌的发展。

原文摘要：IL-33 released byepithelial cells and immune cells functions as an alarmin and can induce bothtype 1 and type 2 immune responses. However, the role of IL-33 release inthetumor development is still not clear. Here, we examined the functionof released IL-33 in various murine hepatocellular carcinoma (HCC) models byhydrodynamically injecting either IL-33-expressing tumor cells or IL-33-expressing plasmids intothe liver of tumor-bearing mice. Tumor growth was greatly inhibited by IL-33release. This anti-tumor effect of IL-33 was dependent on ST2 because it wasdiminished in ST2^-/-mice. Moreover, HCC patients with high IL-33expression have prolonged overall survival compared with the patients with lowIL-33 expression. Further study showed that there were increased percentagesand numbers of activated and effector CD4⁺and CD8⁺Tcells in both spleen and liver in IL-33-expressing tumor-bearing mice.Moreover, IFN-γ production of the CD4⁺and CD8⁺T cellswas upregulated in both spleen and liver by IL-33. The cytotoxicity of CTLsfrom IL-33-expressing mice was also enhanced.In vitrorIL-33 treatment could preferentially expand CD8⁺T cells and promote CD4⁺and CD8⁺T cells activation andIFN-γ production. Depletion of CD4⁺and CD8⁺T cellsdiminished the antitumor activity of IL-33, suggesting that the anti-tumorfunction of released IL-33 was mediated by both CD4⁺and CD8⁺Tcells. Taken together, we demonstrated in murine HCC models that IL-33 release couldinhibit tumor development through its interaction with ST2 to promoteanti-tumor CD4⁺and CD8⁺T cell responses.